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Krebsforschung als Impulsgeber für neue Behandlungswege

Gemeinsames Merkmal aller Krebserkrankungen ist das zerstörerische Wachstum von Zellen. Wer weiß, wie und weshalb es in Gang gesetzt wird, kann auch effektiver dagegen vorgehen. Die Berliner Krebsgesellschaft unterstützt deshalb „Impulsgeber für neue Behandlungswege.“ Damit sind Forscherinnen und Forscher gemeint, die auf der Suche nach einem besseren Verständnis der Krebsentstehung sind und ihre gewonnenen Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Therapiemodelle nutzen.

Beispiele für innovative Forschung

Identifizierung von Epitopen für neu entdecktes Antigen aus der Cyclin-Familie

Privatdozent Sebastian Ochsenreiter hat in einem von der Berliner Krebsgesellschaft geförderten Forschungsprojekt 14 Epitope und ihre Wirkung auf Antikörper untersucht

Ihre Forschung dreht sich um T-Zell-Epitope. Was sind Epitope und warum sind sie so wichtig?

Epitope sind Abbauprodukte von Proteinen, die nicht einfach zerstört, sondern nach außen auf die Zelloberfläche geschleust und dort den T-Zellen, also den Zellen, die für die Abwehr von Viren und bösartigen Zellen zuständig sind, gezeigt werden. Wir sprechen hier von einem Proteinabschnitt, der aus wenigen Aminosäuren besteht. Wenn die T-Zellen an den präsentierten Epitopen erkennen, dass sich fremde oder krankhafte Proteine in der Zelle befinden, wird diese zerstört.

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Ja und diese Eigenschaft ist für die T-Zell-Therapie wesentlich. Antikörper, also die körpereigenen Abwehrstoffe, die vor allem für die Abwehr von Bakterien zuständig sind, binden zwar körperfremde Strukturen und markieren diese für das Immunsystem, sie wirken aber nur außerhalb der Zellen. Die Kontrolle der Epitope auf der Zelloberfläche durch die T-Zellen ist die einzige Möglichkeit für das Immunsystem, geschädigte oder fremde Proteine in der Zelle auszumachen. Antigene, also Zielproteine für das Immunsystem, können je nach Größe und Struktur aber viele verschiedene Epitope aufweisen. Welches, so haben wir uns gefragt, ist also das eine Epitop, dass am besten produziert und am zuverlässigsten auf der Oberfläche gezeigt wird.

Haben Sie ein bestimmtes Antigen untersucht?

Wir haben Cyclin A1 untersucht, das eigentlich nur für die Spermienproduktion gebraucht wird. Das Protein wird aber auch bei vielen Leukämien und beim Eierstockkrebs produziert. Wir halten es daher für ein vielversprechendes Zielprotein für eine spezifische Immuntherapie dieser Krebsarten.

Welchen Herausforderungen mussten Sie sich bei der Suche stellen?

Die Brauchbarkeit eines Epitopes hängt von mehreren Faktoren ab: erstens wie häufig das Epitop aus dem Ursprungsprotein ausgeschnitten wird, zweitens, wie gut das Epitop in das Molekül passt, mit dem das Epitop auf der Oberfläche präsentiert wird, und drittens wie gut das Epitop das Immunsystem zu stimulieren weiß.

Konnten Sie am Ende ein Epitop ausmachen?

Von den 14 Epitopen, die wir aufgrund ihrer Bindungswahrscheinlichkeit im Vorfeld ausgewählt haben, ist es uns gelungen, zwei neue HLA2 T-Zellepitope zu identifizieren, von denen wir behaupten können, dass sie zum einen gut präsentiert und zum anderen T-Zellen zum Angriff anregen. Wir werden über diese beiden Epitope in einer Fachpublikation berichten.

PD Dr. Sebastian Ochsenreither ist Facharzt am Zentrum für Tumormedizin der Charité
Das Interview führte Maren Müller.

Wie entsteht das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom?

Privatdozent Frederik Damm schafft ein besseres Verständnis der Onkogenese auf der Basis von Sequenzierungen

Herr Dr. Damm Sie wollen eines Tages erklären können, wie das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) entsteht. Was sollte man über diese Erkrankung zunächst einmal wissen?

Das DLBCL ist die häufigste Form der Non-Hodgkin-Lymphome. Das Lymphom tritt überwiegend zwischen dem 60. und 70 Lebensjahr auf. Unbehandelt führt es rasch zum Tode. Diese Erkrankung geht von entarteten weißen Blutkörperchen aus.

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Die häufigste Therapie bei der Behandlung des DLBCL ist die Antikörpertherapie kombiniert mit einer Chemotherapie. Der Antikörpertherapie ist es zu verdanken, dass mittlerweile mehr als 60Prozent der Betroffenen dauerhaft geheilt werden können. Dagegensprechen ca. ein Drittel der Patienten entweder überhaupt nicht auf diese Therapie an oder entwickeln einen Rückfall.

Können Sie erklären, warum ein Drittel der Patienten nicht auf die Therapie ansprechen?

Wir denken, dass unter anderem die individuelle klonale Architektur des Tumors dafür mitverantwortlich ist. Durch Techniken wie dem Whole Exome Sequencing konnten bei einer DLBCL bis zu 200 Mutationen im Tumor-Genom gefunden werden. Mein Ziel und das meiner Arbeitsgruppe ist es, diese Mutationen einzuteilen in früh erworbene Mutationen, die vermutlich bei der Krankheitsentstehung wichtig sind, und in anschließend erworbene Mutationen, die eher für den klinischen Verlauf der Krankheit verantwortlich sind. Sollte es uns gelingen, die auslösenden Mutationen zu identifizieren, werden wir in der Zukunft früher und auch präziser eingreifen können.

Wie lassen sich früh erworbene Mutationen von den anderen unterscheiden?

Einige der häufigsten DLBCL-typischen Genmutation wurde vor Kurzem auch bei Menschen nachgewiesen, die weder an Krebs noch einer Bluterkrankung litten. Dieses Phänomen nennen wir klonale Hämatopoese. Es tritt, wie das Lymphom auch, am häufigsten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf. Das brachte uns zum Nachdenken. Etwa ein Prozent dieser Menschen entwickeln auch Tumore. Wir vermuten, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer klonalen Hämatopoese und der Tumorentstehung gibt, an dessen Anfang unserer Meinung nach mutierte hämatopoetische Stammzellen stehen könnten.

Haben Ihre Forschungsarbeiten diese Vermutung bestätigt?

Daran arbeiten wir gerade. In unserem von der Berliner Krebsgesellschaft geförderten Forschungsprojekt haben wir zwölf Patienten mit einem DLBCL molekulargenetisch detailliert untersucht. Zunächst haben wir durch Sequenzierung aller proteinkodierenden Gene, durchschnittlich 150 erworbene Mutationen detektiert. Danach haben wir diese im Tumor gefundenen Mutationen versucht, auch in nicht-betroffenen also gesunden Zellen nachzuweisen. Hierbei haben wir uns auf die Blutstammzellen und Vorläuferzellen konzentriert.

Haben Sie welche gefunden?

Bei drei Patienten haben wir wie vermutet eine kleine Anzahl der 150 Mutationen auch in den Stammzellen gefunden. Es waren unterschiedliche Gene betroffen, weshalb wir bisher keine Gruppe der häufig vorkommenden krebsinitiierenden Gene ableiten konnten. Daran arbeiten wir gegenwärtig in Folgeprojekten mit größeren Patientenkollektiven. Dessen ungeachtet hat die Untersuchung uns grundlegend gezeigt, dass bestimmte Mutationen immer wieder in verschiedenen Lymphom-Entitäten auftreten und bei Weitem noch nicht das gesamte Spektrum erforscht worden ist. Beispielhaft ist das Gen NFKBIE zu nennen, über das ich mittlerweile im Journal "Blood" berichten konnte.

PD Dr. Frederik Damm ist Facharzt und Arbeitsgruppenleiter der medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Angriff oder Abwehr?

Die Graft-versus-Host Disease ist eine ernste Komplikation nach einer Stammzelltransplantation. Privatdozentin Anja Kühl forscht nach besseren Diagnosekriterien - und wird dabei von der Berliner Krebsgesellschaft unterstützt.

Eine allogene Stammzelltransplantation ist für Patienten mit Leukämie oft die einzige Chance, geheilt zu werden. Doch die Transplantation birgt auch Risiken. Welche sind das?

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Es gibt viele, aber die Graft-versus-Host Disease (Transplantat-gegen-Wirt Reaktion) ist die gravierendste Komplikation. Hier greifen die transplantierten Zellen des Spenders Organe des Empfängers an. Häufig und früh betroffen sind der Darm, die Haut und die Leber. Sie tritt bei etwa 30 bis 60% der Transplantierten auf, die sehr unter den Symptomen der Erkrankung zu leiden haben.

Von welchen Symptomen sprechen wir und wie wird die GvHD im Allgemeinen therapiert?

Bei der akuten GvHD tritt oft ein schmerzhafter Hautausschlag auf; werden auch der Darm oder die Leber angegriffen, kommt es zu Übelkeit, Erbrechen und krampfartigen Schmerzen. In der Regel werden zur Behandlung Immunsuppressiva eingesetzt. Sie werden aber erst verordnet, wenn ein begründeter Verdacht auf GvHD vorliegt.

Liegt darin ein Problem?

Ja, eine differenzialdiagnostische Klärung der Symptome ist schwierig, denn eine GvHD ähnelt den Verläufen anderer infektiöser Darmerkrankungen sehr. Wir Pathologen könnten schneller helfen, wenn uns Marker zur Verfügung stünden, an denen wir sicher eine GvHD ablesen könnten. Denn wird eine falsche Diagnose gestellt, werden die Patienten entweder mit unwirksamen Medikamenten behandelt oder mit Medikamenten, die die Erkrankung noch verschlimmern. Unser Ziel ist es deshalb, valide Diagnosekriterienfür die GvHD auf zustellen. Darüber hinaus wollen wir auch die Frage beantworten können, warum der eine Patient erkrankt und der andere nicht.

Wie sind Sie vorgegangen?

Wir haben Darmgewebe von 20 Patienten untersucht, die an einer Entzündung des Darms litten und dort Granulome, das sind knotenartige Gewebeneubildungen, entwickelt hatten. Diese Granulome sind typisch für die Darmerkrankung Morbus Crohn, sind aber auch ein Symptom der granulomatösen GvHD. Diese tritt z. B. nach Transplantation von Nabelschnurstammzellen auf. Wir haben diese Granulome unter dem Mikroskop auf Unterschiede in ihrer zellulären Zusammensetzung hin untersucht.

Haben Sie Unterschiede gefunden?

Wir haben einige Anzeichen für Unterschiede gefunden. Die untersuchten Granulomeder GvHD-Patienten waren zum Beispiel wesentlich kleiner als die der Morbus Crohn-Patienten. Auch waren die Granulomeder GvHD-Patienten nur in der Darmschleimhaut anzutreffen, und nicht wie beim Morbus Crohn in tieferen Muskelschichten. Weiterhin zeigten sich Unterschiede in der Expression des Rezeptors CD206 und des entzündungsfördernden Enzyms INOs. Obwohl wir gute Anhaltspunkte für die Charakterisierung der beiden Granulomtypen zusammentragen konnten, müssen wir einschränkend sagen, dass die untersuchte Patientenkohorte zu klein ist, um unsere Ergebnisse statistisch abzusichern. Wir werden deshalb einen andern Weg einschlagen.

Können Sie uns schon mehr verraten?

Wir werden weiter im Gewebe nach Zellmustern suchen, die die Diagnose erleichtern. In dem wir unterschiedliche Zellmuster finden, lernen wir auch etwas über die Entstehung der GvHD, und dieses Wissen kann helfen, die Transplantation für den Patienten sicherer zu machen. Die Anschubfinanzierung der Berliner Krebsgesellschaft hat uns darin bestärkt, diesen Forschungsansatz weiterzuverfolgen.

PD Dr. Anja A. Kühl leitet das iPATH.Berlin, eine zentrale Forschungseinrichtung der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Dr. med. Viktor Arnhold

Konzept zur Tumorcharakterisierung soll neue Therapie beim Neuroblastom ermöglichen

Dr. Viktor Arnholds Ergebnisse zeigen, dass der MDM2-Inhibitor DS-3032b im Reagenzglas und am lebenden Objekt eine antitumorale Wirkung bei Neuroblastomzellen entfaltet.

Sie sind Kinderonkologe und forschen an einer neuen Behandlungsmethode für das Neuroblastom. Warum?

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Das Neuroblastom ist eine Erkrankung des Nervensystems, die vor allem bei Kindern unter sechs Jahren auftritt. Etwa 150 Kinder erkranken im Jahr in Deutschland daran. Während einige Formen auch ohne Therapie spontan ausheilen können, verläuft die Krankheit in der schweren Form oft tödlich.

Wie wird das Neuroblastom heute behandelt?

Je nach Form der Erkrankung besteht die Therapie aus einer Kombination von Chemotherapie, Operation, Radiotherapie und autologer Stammzelltherapie nach Hochdosis-Chemotherapie. Wenn die Erkrankung aber schon weit fortgeschritten oder ein Rezidiv eingetreten ist, können die herkömmlichen Methoden nur noch wenig ausrichten.

Sie wollen deshalb einen anderen Behandlungsweg etablieren. Wie sieht ihr Konzept aus?

Wir richten unseren Blick auf die körpereigene Abwehr gegen den Krebs. Uns interessiert, warum sich Abwehrmechanismen abschalten und wir suchen nach Möglichkeiten, ein abgeschaltetes Protein wieder anzuschalten. In unserem Fall haben wir uns das Kontrollprotein p53 angesehen, das in vielfältiger Weise regulatorisch in den Zellzyklus eingreift. Es ist im Stande defekte DNA zu reparieren oder Zellen, die irreparabel geschädigt sind, zum Absterben zu zwingen. Ist p53 funktionstüchtig, reguliert es schadhafte Prozesse in der Zelle. Ist p53 aber blockiert oder mutiert, können sich Schäden anhäufen und damit eine Tumorentstehung begünstigen. Eine Mutation des p53-Gens ist die häufigste tumorbegünstigende Veränderung - beim Neuroblastom ist p53 aber nicht mutiert, sondern lediglich abgeschaltet. Unser Ziel ist es, das Kontrollprotein p53 in den Krebszellen wieder anzuschalten und damit das Wuchern der Zellen zu stoppen.

Das heißt, Sie wollen den Krebs nicht aggressiv angreifen, sondern einen wirkungsvollen, körpereigenen Regulationsmechanismus reaktivieren?

Ganz genau. Verantwortlich für die Blockade des p53 ist in vielen Fällen ein anderes Protein innerhalb einer Zelle, das wir MDM2 nennen. Das Protein steht mit dem Protein p53 in einer negativen Feedback-Beziehung und ist in der Lage es zu hemmen.

Wie wollen Sie der blockierenden Wirkung von MDM2 begegnen?

Durch den Einsatz einer neuen Substanzklasse, die bei der akuten Leukämie gezeigt hat, dass sie das Potential hat, MDM2 zu hemmen. Zu dieser Gruppe gehört die Substanz DS-3032b, die bisher nicht zugelassen ist.

Sie haben die Wirkung von DS-3032b getestet. Was haben Sie beobachtet?

Ziel war es, die Effekte von DS-3032b auf Neuroblastomzellen in der Zellkultur und am Mausmodell zu untersuchen. Hierfür haben wir aggressiv und weniger aggressiv wachsende Neuroblastom-Zelllinien mit der Substanz behandelt und in kurzer Zeit das Absterben der Zellen in beiden Gruppen beobachtet. Das zeigte uns, dass zytotoxische Effekte eingeleitet werden konnten, die wir wiederum auf das erfolgreiche Blockieren von MDM2 durch DS-3032b zurückführen konnten. Einen ähnlichen Effekt konnten wir auch am Mausmodell nachvollziehen. Das Tumorwachstum verlangsamte sich schon nach kürzester Zeit. In immunhistologischen Untersuchungen konnten wir sehen, dass der natürliche Mechanismus des programmierten Zelltodes wieder aktiviert worden war.

Wie soll es weitergehen?

Im nächsten Schritt werden wir DS-3032b in Kombination mit konventionellen Zytostatika testen, um mögliche synergistische Effekte zu entdecken.

Dr. Viktor Arnhold arbeitet an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Dr. Matthias Leisegang

Krebsmutationen als Angriffsziel für T-Zellen

Für seine Forschungsarbeiten zur Analyse von Krebsmutationen als Ziel der adoptiven T-Zelltherapie hat der Charitéforscher Dr. Matthias Leisegang am 14. November 2016 den Curt Meyer-Gedächtnispreis 2016 erhalten.

Seit über zehn Jahren forschen Sie zur adoptiven T-Zelltherapie und sind dafür von der Berliner Krebsgesellschaft ausgezeichnet worden – dazu meine Gratulation. Warum interessieren Sie sich für T-Zellen?

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Weil T-Zellen, man nennt sie auch Abwehrzellen, sehr interessante

Eigenschaften besitzen. Sie sind ein Teil der körpereigenen Polizei,

deren Aufgabe es ist, fremde oder krank machende Zellen zu erkennen und

unschädlich zu machen.

Auch Krebszellen?

Leider nein, bei Krebszellen greift die natürlich Abwehr nicht so wie wir es uns wünschen würden. Weil Krebszellen aus normalen Körperzellen hervorgehen, ähneln sie ihnen so sehr, dass T-Zellen sie entweder nicht erkennen oder nicht angemessen angreifen können. Wenn sie in Kontakt mit dem Tumor standen, sind sie oft kraftlos und können nicht mehr wirkungsvoll angreifen. Deshalb helfen wir Tumorimmunologen nach. Wir rüsten frische T-Zellen des Patienten mit Werkzeugen aus, die sie in die Lage versetzen, Krebszellen als fremd und schädlich zu identifizieren.

Wie funktioniert diese Methode?

Wir nennen sie adoptive T-Zelltherapie. Dafür entnehmen wir T-Zellen aus dem Blut des Patienten und verändern sie genetisch so, dass sie Krebszellen aufgrund bestimmter Merkmale ausmachen und angreifen können. Anschließend vermehren wir diese T-Zellen und führen sie in einer hohen Anzahl wieder in den Körper ein. Im besten Fall steuern die armierten T-Zellen nun geradewegs auf die Krebszellen zu und starten ihr Killerprogramm.

Welche Erfolge wurden mit diesem Therapieansatz bisher erzielt?

Erste klinische Versuche mit genveränderten T-Zellen lieferten herausragende Ergebnisse – einschließlich Fälle kompletter Remission zum Beispiel von Blutkrebs im Endstadium. Der Eingriff in das Immunsystem des Patienten kann allerdings auch mit großen Risiken verbunden sein: Die Immunzellen können sich gegen gesunde Körperzellen richten.

Was kann man dagegen tun?

Noch gezielter angreifen. Wir müssen Zielstrukturen (Antigene) ausfindig machen, die ausschließlich – oder zumindest fast ausschließlich – auf bösartigen Krebszellen auftauchen. Ich habe mehrere Jahre damit verbracht, passende Antigene zu finden und bin heute der Auffassung, dass Krebsmutationen die besten Angriffsziele darstellen.

Für ihre Annahme liegen mittlerweile auch Belege vor: Im vergangenen Jahr haben Sie und Ihre Kollegen zum ersten Mal den Versuch unternommen, menschliche Mutationen in einem Tiermodell als Angriffsziel anzusteuern. Was haben Sie herausbekommen?

Wir haben dafür ein besonderes Mausmodell gezüchtet, das an entscheidenden Stellen menschliche Moleküle für die Antigenerkennung trägt. Wir wollten herausfinden, ob auf Mutationen ausgerichtete T-Zellen etwas gegen einen etablierten Tumor ausrichten können. Dafür haben wir zwei Mutationen aus menschlichem Hautkrebs in Maustumorzellen eingebracht. Eine der beiden Mutation erwies sich als gutes Angriffsziel: Tumoren, die das entsprechende Antigen auf der Oberfläche präsentierten, wurden zerstört. Die andere Mutation blieb aber unerkannt und die Tumoren wuchsen weiter. Das Resultat zeigt uns, dass Mutationen also tatsächlich ausgezeichnete Angriffsziele sein können – offenbar aber nicht jede. Wir müssen die geeigneten Mutationen im Tumor eines Patienten deshalb ausfindig machen.

Was wünschen Sie sich für die Zukunft?

Ich möchte daran mitwirken, dass den Patienten mit dem adoptiven T-Zelltransfer bald eine hochpersonalisierte Therapie zur Verfügung steht, die eine effiziente und nebenwirkungsarme Behandlung von Krebs erlaubt.

Dr. Matthias Leisegang arbeitet am Institute of Immunology der Charité. Das Interview führte Maren Müller.