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Krebsforschung als Impulsgeber für neue Behandlungswege

Gemeinsames Merkmal aller Krebserkrankungen ist das zerstörerische Wachstum von Zellen. Wer weiß, wie und weshalb es in Gang gesetzt wird, kann auch effektiver dagegen vorgehen. Die Berliner Krebsgesellschaft unterstützt deshalb „Impulsgeber für neue Behandlungswege.“ Damit sind Forscherinnen und Forscher gemeint, die auf der Suche nach einem besseren Verständnis der Krebsentstehung sind und ihre gewonnenen Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Therapiemodelle nutzen.

Beispiele für innovative Forschung

Dr. med. Anton Henssen

Genomische Instabilität in pädiatrischen Tumoren

Dr. med. Anton Henssen forscht an den Ursachen der Entstehung von Tumoren im Kindesalter mit dem Ziel, neue Therapien zu finden.

Eines ihrer Ziele war, Vulnerabilitäten im Hochrisiko-Neuroblastom zu identifizieren. Zunächst, wer erkrankt an einem solchen Hochrisiko-Neuroblastom und wie viele der Erkrankten können mit dauerhafter Heilung rechnen?

Zum Glück ist das Neuroblastom eine seltene Erkrankung. An Neuroblastomen erkranken vor allem Kinder in den ersten Lebensjahren. Leider ist die Erkrankung in manchen Fällen, wie nennen sie Hochrisiko Fälle, nicht einfach zu behandeln, sodass auch heute noch Kinder an der Erkrankung sterben.

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Können Sie erklären, was sie mit Vulnerabilitäten meinen? Warum sind diese interessant für Sie?

Mit Vulnerabilitäten meinen wir Schwachstellen, die wir für die Behandlung ausnutzen können. Solche Schwachstellen sind besonders interessant, wenn nur der Tumor diese Schwachstelle hat und Therapien, die diese Schwachstelle angreifen, nur den Tumor zerstören, ohne den restlichen Körper zu attackieren. Solche Schwachstellen mit Medikamenten anzugreifen wäre eine effektive Behandlungsmöglichkeit mit sehr wenigen Nebenwirkungen.

Wie sind Sie bei ihrer Untersuchung vorgegangen?

Wir haben uns Neuroblastome im Labor in Petrischalen angesehen und untersucht, ob sogenannte Tumorzellen sich mit neuen Medikamenten töten lassen.

Haben Sie Schwachstellen ausfindig machen können? Und eröffnen ihre Ergebnisse möglicherweise neue therapeutische Ansätze?

Ja, wir haben eine neue Schwachstelle entdeckt, die sich mithilfe eines neuen Medikamentes angreifen lässt. Wir hoffen, dass wir in Zukunft diese Medikamente auch den Patienten zugänglich machen können. Ich glaube, dass wir mithilfe dieser Medikamente Patienten mit Neuroblastomen besser behandeln könnten.

Dr. med. Anton Henssen ist Assistenzarzt der Charité-Klinik für Pädiatrie m.S. Onkologie und Hämatologie. Das Interview führte Maren Müller.

Neue Methode zur Klassifikation von Hirntumoren

Prof. Dr. med. David Capper hat den Curt Meyer-Gedächtnispreis 2018 für die Entwicklung einer Methode zur Klassifikation von Hirntumoren durch genomweite DNA Methylierungsmuster verliehenbekommen.

Herr Prof. Capper, Sie sind eigentlich bekannt für die Entwicklung diagnostischer Marker für Hirntumoren. Was hat Sie dazu bewegt, eine computergestützte Methode zur Einteilung von Hirntumoren zu entwickeln?

Aufgrund der hohen Komplexität unseres Gehirns gibt es viele unterschiedliche Hirntumoren, wir sprechen zurzeit von etwa 100 Tumorklassen. Das Spektrum ist hier sehr breit und reicht von Tumoren, die so harmlos sind wie kleine Warzen, bis hin zu solchen, die sehr bösartig sind und kaum eine Chance auf Heilung einräumen. Unsere Aufgabe ist es, den gefährlichen Tumor verlässlich von einem harmlosen zu unterscheiden. Wenn uns das nicht gelingt, kann es passieren, dass ein Patient deutlich zu wenig oder zu viel oder sogr die falsche Therapie erhält. Dass das in der Zukunft nicht mehr passiert, hat mich angetrieben.

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Wie wurde die Diagnose bisher bestimmt?

Traditionell werden Tumoren anhand von mikroskopischen Bildern klassifiziert. Man unterscheidet hierbei in verschiedene Wachstumsformen, die jeweils eine Klasse bilden und denen die Bilder dann zugeordnet werden können. Fehleinschätzungen können wir nicht auszuschließen, und sie werden leider auch erst unter der Therapie offenkundig.

Sie haben gemeinsam mit Mitarbeitern des Hopp-Kindertumorzentrum am NCTHeidelberg (KiTZ), des Deutschen Krebsforschungszentrums und der Abteilung Neuropathologie am Universitätsklinikum Heidelberg ein alternatives Diagnoseverfahren entwickelt. Wie funktioniert es?

Bei der von uns entwickelten Methode werden Muster nicht mehr mit dem bloßen Auge erkannt, sondern mithilfe eines computergestütztenVerfahrens identifiziert. Wir nutzen dafür einen bestimmten Anteil der epigenetischen Information eines Tumors, die sogenannte DNA Methylierung. Mithilfe eines Mikro Array Scanners erstellen wir digitale Methylierungsprofile und vergleichen sie mit über 2.800 bereits klassifizierten Methylierungsprofilen einer Referenzkohorte. Ein Algorithmus hilft uns dabei, einen Klassifikationsscore zu bestimmen, der die Ähnlichkeit mit einer der Tumorklassen und -unterklassen ausweist. Für einen breiten Einsatz des Verfahrens stellen wir den Algorithmus und die Referenzkohorte über eine frei zugängliche Website kostenlos zur Verfügung (www.molecularneuropathology.org). Inzwischen haben wir über 20 000 Profile auf diesem Weg gesammelt.

Hat sich das Verfahren im klinischen Alltag bereits bewährt?

Ich würde die Frage bejahen. Um sicherzugehen, dass sich die Methode auch für den Einsatz in der klinischen Routine eignet, haben wir zwischen 2015 und 2017 an über 1.000 Patienten das konventionelle gegen das neue Verfahren getestet. Hierbei wurden mithilfe des Algorithmus in 12 % der Fälle Fehldiagnosen identifiziert. An der Charité setzen wir das Verfahren heute bei unklaren Tumoren ein, also immer dann, wenn die Mikroskopie kein eindeutiges Bild abgibt. In der Mehrzahl der Fälle können wir mit dem Klassifikationsalgorithmus die Diagnose bestimmen. Ich denke aber, dass das Verfahren in nur wenigen Jahren standardmäßig zur Bestimmung von Hirntumoren eingesetzt werden wird.

Prof. Dr. med. David Capper ist Oberarzt am Institut für Neuropathologie der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Krebsspuren im Blut

Im Blut feststellen, wie sich ein Tumor verändert. Das hätte viele Vorteile. Welche Spuren dafür genutzt werden können und wie man am schnellsten vorankommt, das haben Dr. Diana Braunholz, Dr. Evelyn Kidess-Sigal und Sandra Liebs von der Charité untersucht.

Dank der Flüssigbiopsie (Liquid Biopsy) kann man heute Spuren von Krebs ohne invasive Eingriffe nachweisen. Wie funktioniert die Flüssigbiopsie?

Bei einer Flüssigbiopsie wird nicht das Gewebe, das an einer Stelle des Tumors entnommen wird, untersucht, sondern das Blut des Krebspatienten. Die derzeitigen Flüssigbiopsie-Tests basieren auf der Untersuchung von Biomarkern in zellfreier DNA, zirkulierenden Tumorzellen oder Exosomen. 5 ml Blut reichen heute in der Regel aus, um Spuren der Krebs-DNA zu entdecken und molekulargenetisch zu charakterisieren.

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Welche Vorteile hat diese Methode gegenüber der traditionellen Stanzbiopsie?

Für die bisherige molekulare Charakterisierung von Tumoren muss man entweder operativ oder durch eine invasive Biopsie Gewebe entnehmen. Das entnommene Gewebe stellt aber immer nur einen Teil des Tumors dar und zeigt nie das gesamte Mutationsprofil eines Tumors. Mit einer funktionierenden Flüssigbiopsie kann dieses Problem in einigen Fällen überwunden werden. Außerdem können wir den Krankheitsverlauf  möglicherweise besser kontrollieren, weil regelmäßige Blutentnahmen für den Patienten keine große Belastung darstellen.

Sie haben diese Methode genauer unter die Lupe genommen. Worum ging es Ihnen?

Wir wollten herausfinden, ob das Mutationsprofil von Metastasen und/oder dem Primärtumor besser durch eine Analyse zirkulierender Tumorzellen (CTCs) oder zellfreier DNA (cfDNA) bestimmt werden kann. Zirkulierende Tumorzellen, das sind lebende Zellen, die sich vom soliden Tumor ablösen, im Blut zirkulieren und irgendwo im Körper eine Metastase entwickeln können. Im Gegensatz dazu wird zellfreie DNA von sterbenden Zellen - sowohl von gesunden als auch Tumorzellen - in die Blutbahn freigesetzt. Auch sie tragen die genomische Information der Ursprungszellen in sich. Von den Ergebnissen unserer Forschung sollen Patienten mit nicht biopsierbaren Metastasen profitieren. Sie könnten mit einer Liquid Biopsy die molekularen Eigenschaften der Metastase(n) ermitteln und dann zielgerichtet behandeln lassen.

Wie sind Sie vorgegangen?

Wir sind systematisch vorgegangen und haben je sechs Patienten, die an einem Kopf-Hals-Karzinom, einem Kolorektalen Karzinom oder einem Malignen Melanom erkrankt sind, in die Studie eingeschlossen. Diese Tumorerkrankungen unterscheiden sich durch ihren Metastasierungsweg voneinander - so entwickeln Menschen mit einem Kolorektalen Karzinom überwiegend Metastasen in der Leber, während Menschen mit einem Malignen Melanom häufig Fernmetastasen in Lunge, Leber und Gehirn bilden. Mittels Panel-Sequenzierung haben wir Mutationsprofile der CTCs und der cfDNA mit denen der Metastase und des Primärtumors verglichen.

Haben Ihre Versuche zu Ergebnissen geführt?

Eine BRAF Genmutation, die im Gewebe zweier Melanom-Patienten detektiert wurde, konnte in Vorversuchen mittels der hochsensitiven Digital Droplet PCR in der cfDNA aber nicht in den CTCs nachgewiesen werden. Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass bei Fragestellungen zur Mutationsanalyse die Untersuchung der ctDNA (zirkulierende Tumor-DNA) auf Grund der einfacheren Probenbearbeitung als auch der höheren Erfolgsrate der Analyse zirkulierender Tumorzellen gegenüber von Vorteil ist. Diese Vermutung muss allerdings durch weitere Versuche (Sequenzierung der cfDNA und CTCs) bestätigt werden.

Sandra Liebs ist wissenschaftliche Leiterin des Forschungslabors des Charité Comprehensive Cancer Centers
Das Interview führte Maren Müller.

Identifizierung von Epitopen für neu entdecktes Antigen aus der Cyclin-Familie

Privatdozent Sebastian Ochsenreiter hat in einem von der Berliner Krebsgesellschaft geförderten Forschungsprojekt 14 Epitope und ihre Wirkung auf Antikörper untersucht.

Ihre Forschung dreht sich um T-Zell-Epitope. Was sind Epitope und warum sind sie so wichtig?

Epitope sind Abbauprodukte von Proteinen, die nicht einfach zerstört, sondern nach außen auf die Zelloberfläche geschleust und dort den T-Zellen, also den Zellen, die für die Abwehr von Viren und bösartigen Zellen zuständig sind, gezeigt werden. Wir sprechen hier von einem Proteinabschnitt, der aus wenigen Aminosäuren besteht. Wenn die T-Zellen an den präsentierten Epitopen erkennen, dass sich fremde oder krankhafte Proteine in der Zelle befinden, wird diese zerstört.

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Ja und diese Eigenschaft ist für die T-Zell-Therapie wesentlich. Antikörper, also die körpereigenen Abwehrstoffe, die vor allem für die Abwehr von Bakterien zuständig sind, binden zwar körperfremde Strukturen und markieren diese für das Immunsystem, sie wirken aber nur außerhalb der Zellen. Die Kontrolle der Epitope auf der Zelloberfläche durch die T-Zellen ist die einzige Möglichkeit für das Immunsystem, geschädigte oder fremde Proteine in der Zelle auszumachen. Antigene, also Zielproteine für das Immunsystem, können je nach Größe und Struktur aber viele verschiedene Epitope aufweisen. Welches, so haben wir uns gefragt, ist also das eine Epitop, dass am besten produziert und am zuverlässigsten auf der Oberfläche gezeigt wird.

Haben Sie ein bestimmtes Antigen untersucht?

Wir haben Cyclin A1 untersucht, das eigentlich nur für die Spermienproduktion gebraucht wird. Das Protein wird aber auch bei vielen Leukämien und beim Eierstockkrebs produziert. Wir halten es daher für ein vielversprechendes Zielprotein für eine spezifische Immuntherapie dieser Krebsarten.

Welchen Herausforderungen mussten Sie sich bei der Suche stellen?

Die Brauchbarkeit eines Epitopes hängt von mehreren Faktoren ab: erstens wie häufig das Epitop aus dem Ursprungsprotein ausgeschnitten wird, zweitens, wie gut das Epitop in das Molekül passt, mit dem das Epitop auf der Oberfläche präsentiert wird, und drittens wie gut das Epitop das Immunsystem zu stimulieren weiß.

Konnten Sie am Ende ein Epitop ausmachen?

Von den 14 Epitopen, die wir aufgrund ihrer Bindungswahrscheinlichkeit im Vorfeld ausgewählt haben, ist es uns gelungen, zwei neue HLA2 T-Zellepitope zu identifizieren, von denen wir behaupten können, dass sie zum einen gut präsentiert und zum anderen T-Zellen zum Angriff anregen. Wir werden über diese beiden Epitope in einer Fachpublikation berichten.

PD Dr. Sebastian Ochsenreither ist Facharzt am Zentrum für Tumormedizin der Charité
Das Interview führte Maren Müller.

Wie entsteht das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom?

Privatdozent Frederik Damm schafft ein besseres Verständnis der Onkogenese auf der Basis von Sequenzierungen.

Herr Dr. Damm Sie wollen eines Tages erklären können, wie das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) entsteht. Was sollte man über diese Erkrankung zunächst einmal wissen?

Das DLBCL ist die häufigste Form der Non-Hodgkin-Lymphome. Das Lymphom tritt überwiegend zwischen dem 60. und 70 Lebensjahr auf. Unbehandelt führt es rasch zum Tode. Diese Erkrankung geht von entarteten weißen Blutkörperchen aus.

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Die häufigste Therapie bei der Behandlung des DLBCL ist die Antikörpertherapie kombiniert mit einer Chemotherapie. Der Antikörpertherapie ist es zu verdanken, dass mittlerweile mehr als 60 Prozent der Betroffenen dauerhaft geheilt werden können. Dagegen sprechen etwa ein Drittel der Patienten entweder überhaupt nicht auf diese Therapie an oder entwickeln einen Rückfall.

Können Sie erklären, warum ein Drittel der Patienten nicht auf die Therapie ansprechen?

Wir denken, dass unter anderem die individuelle klonale Architektur des Tumors dafür mitverantwortlich ist. Durch Techniken wie dem Whole Exome Sequencing konnten bei einer DLBCL bis zu 200 Mutationen im Tumor-Genom gefunden werden. Mein Ziel und das meiner Arbeitsgruppe ist es, diese Mutationen einzuteilen in früh erworbene Mutationen, die vermutlich bei der Krankheitsentstehung wichtig sind, und in anschließend erworbene Mutationen, die eher für den klinischen Verlauf der Krankheit verantwortlich sind. Sollte es uns gelingen, die auslösenden Mutationen zu identifizieren, werden wir in der Zukunft früher und auch präziser eingreifen können.

Wie lassen sich früh erworbene Mutationen von den anderen unterscheiden?

Einige der häufigsten DLBCL-typischen Genmutation wurde vor kurzem auch bei Menschen nachgewiesen, die weder an Krebs noch einer Bluterkrankung litten. Dieses Phänomen nennen wir klonale Hämatopoese. Es tritt, wie das Lymphom auch, am häufigsten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf. Das brachte uns zum Nachdenken. Etwa ein Prozent dieser Menschen entwickeln auch Tumore. Wir vermuten, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer klonalen Hämatopoese und der Tumorentstehung gibt, an dessen Anfang unserer Meinung nach mutierte hämatopoetische Stammzellen stehen könnten.

Haben Ihre Forschungsarbeiten diese Vermutung bestätigt?

Daran arbeiten wir gerade. In unserem von der Berliner Krebsgesellschaft geförderten Forschungsprojekt haben wir zwölf Patienten mit einem DLBCL molekulargenetisch detailliert untersucht. Zunächst haben wir durch Sequenzierung aller proteinkodierenden Gene, durchschnittlich 150 erworbene Mutationen detektiert. Danach haben wir diese im Tumor gefundenen Mutationen versucht, auch in nicht-betroffenen also gesunden Zellen nachzuweisen. Hierbei haben wir uns auf die Blutstammzellen und Vorläuferzellen konzentriert.

Haben Sie welche gefunden?

Bei drei Patienten haben wir wie vermutet eine kleine Anzahl der 150 Mutationen auch in den Stammzellen gefunden. Es waren unterschiedliche Gene betroffen, weshalb wir bisher keine Gruppe der häufig vorkommenden krebsinitiierenden Gene ableiten konnten. Daran arbeiten wir gegenwärtig in Folgeprojekten mit größeren Patientenkollektiven. Dessen ungeachtet hat die Untersuchung uns grundlegend gezeigt, dass bestimmte Mutationen immer wieder in verschiedenen Lymphom-Entitäten auftreten und bei Weitem noch nicht das gesamte Spektrum erforscht worden ist. Beispielhaft ist das Gen NFKBIE zu nennen, über das ich mittlerweile im Journal "Blood" berichten konnte.

PD Dr. Frederik Damm ist Facharzt und Arbeitsgruppenleiter der medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Angriff oder Abwehr?

Die Graft-versus-Host Disease ist eine ernste Komplikation nach einer Stammzelltransplantation. Privatdozentin Anja Kühl forscht nach besseren Diagnosekriterien - und wird dabei von der Berliner Krebsgesellschaft unterstützt.

Eine allogene Stammzelltransplantation ist für Patienten mit Leukämie oft die einzige Chance, geheilt zu werden. Doch die Transplantation birgt auch Risiken. Welche sind das?

Es gibt viele, aber die Graft-versus-Host Disease (Transplantat-gegen-Wirt Reaktion) ist die gravierendste Komplikation. Hier greifen die transplantierten Zellen des Spenders Organe des Empfängers an. Häufig und früh betroffen sind der Darm, die Haut und die Leber. Sie tritt bei etwa 30 bis 60% der Transplantierten auf, die sehr unter den Symptomen der Erkrankung zu leiden haben.

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Von welchen Symptomen sprechen wir und wie wird die GvHD im Allgemeinen therapiert?

Bei der akuten GvHD tritt oft ein schmerzhafter Hautausschlag auf; werden auch der Darm oder die Leber angegriffen, kommt es zu Übelkeit, Erbrechen und krampfartigen Schmerzen. In der Regel werden zur Behandlung Immunsuppressiva eingesetzt. Sie werden aber erst verordnet, wenn ein begründeter Verdacht auf GvHD vorliegt.

Liegt darin ein Problem?

Ja, eine differenzialdiagnostische Klärung der Symptome ist schwierig, denn eine GvHD ähnelt den Verläufen anderer infektiöser Darmerkrankungen sehr. Wir Pathologen könnten schneller helfen, wenn uns Marker zur Verfügung stünden, an denen wir sicher eine GvHD ablesen könnten. Denn wird eine falsche Diagnose gestellt, werden die Patienten entweder mit unwirksamen Medikamenten behandelt oder mit Medikamenten, die die Erkrankung noch verschlimmern. Unser Ziel ist es deshalb, valide Diagnosekriterienfür die GvHD auf zustellen. Darüber hinaus wollen wir auch die Frage beantworten können, warum der eine Patient erkrankt und der andere nicht.

Wie sind Sie vorgegangen?

Wir haben Darmgewebe von 20 Patienten untersucht, die an einer Entzündung des Darms litten und dort Granulome, das sind knotenartige Gewebeneubildungen, entwickelt hatten. Diese Granulome sind typisch für die Darmerkrankung Morbus Crohn, sind aber auch ein Symptom der granulomatösen GvHD. Diese tritt z. B. nach Transplantation von Nabelschnurstammzellen auf. Wir haben diese Granulome unter dem Mikroskop auf Unterschiede in ihrer zellulären Zusammensetzung hin untersucht.

Haben Sie Unterschiede gefunden?

Wir haben einige Anzeichen für Unterschiede gefunden. Die untersuchten Granulomeder GvHD-Patienten waren zum Beispiel wesentlich kleiner als die der Morbus Crohn-Patienten. Auch waren die Granulomeder GvHD-Patienten nur in der Darmschleimhaut anzutreffen, und nicht wie beim Morbus Crohn in tieferen Muskelschichten. Weiterhin zeigten sich Unterschiede in der Expression des Rezeptors CD206 und des entzündungsfördernden Enzyms INOs. Obwohl wir gute Anhaltspunkte für die Charakterisierung der beiden Granulomtypen zusammentragen konnten, müssen wir einschränkend sagen, dass die untersuchte Patientenkohorte zu klein ist, um unsere Ergebnisse statistisch abzusichern. Wir werden deshalb einen andern Weg einschlagen.

Können Sie uns schon mehr verraten?

Wir werden weiter im Gewebe nach Zellmustern suchen, die die Diagnose erleichtern. In dem wir unterschiedliche Zellmuster finden, lernen wir auch etwas über die Entstehung der GvHD, und dieses Wissen kann helfen, die Transplantation für den Patienten sicherer zu machen. Die Anschubfinanzierung der Berliner Krebsgesellschaft hat uns darin bestärkt, diesen Forschungsansatz weiterzuverfolgen.

PD Dr. Anja A. Kühl leitet das iPATH.Berlin, eine zentrale Forschungseinrichtung der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

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