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Krebsforschung als Impulsgeber für neue Behandlungswege

Gemeinsames Merkmal aller Krebserkrankungen ist das zerstörerische Wachstum von Zellen. Wer weiß, wie und weshalb es in Gang gesetzt wird, kann auch effektiver dagegen vorgehen. Die Berliner Krebsgesellschaft unterstützt deshalb „Impulsgeber für neue Behandlungswege.“ Damit sind Forscherinnen und Forscher gemeint, die auf der Suche nach einem besseren Verständnis der Krebsentstehung sind und ihre gewonnenen Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Therapiemodelle nutzen.

Beispiele für innovative Forschung

Dr. med. Viktor Arnhold

Konzept zur Tumorcharakterisierung soll neue Therapie beim Neuroblastom ermöglichen

Dr. Viktor Arnholds Ergebnisse zeigen, dass der MDM2-Inhibitor DS-3032b im Reagenzglas und am lebenden Objekt eine antitumorale Wirkung bei Neuroblastomzellen entfaltet.

Sie sind Kinderonkologe und forschen an einer neuen Behandlungsmethode für das Neuroblastom. Warum?

Das Neuroblastom ist eine Erkrankung des Nervensystems, die vor allem bei Kindern unter sechs Jahren auftritt. Etwa 150 Kinder erkranken im Jahr in Deutschland daran. Während einige Formen auch ohne Therapie spontan ausheilen können, verläuft die Krankheit in der schweren Form oft tödlich.

Wie wird das Neuroblastom heute behandelt?

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Je nach Form der Erkrankung besteht die Therapie aus einer Kombination von Chemotherapie, Operation, Radiotherapie und autologer Stammzelltherapie nach Hochdosis-Chemotherapie. Wenn die Erkrankung aber schon weit fortgeschritten oder ein Rezidiv eingetreten ist, können die herkömmlichen Methoden nur noch wenig ausrichten.

Sie wollen deshalb einen anderen Behandlungsweg etablieren. Wie sieht ihr Konzept aus?

Wir richten unseren Blick auf die körpereigene Abwehr gegen den Krebs. Uns interessiert, warum sich Abwehrmechanismen abschalten und wir suchen nach Möglichkeiten, ein abgeschaltetes Protein wieder anzuschalten. In unserem Fall haben wir uns das Kontrollprotein p53 angesehen, das in vielfältiger Weise regulatorisch in den Zellzyklus eingreift. Es ist im Stande defekte DNA zu reparieren oder Zellen, die irreparabel geschädigt sind, zum Absterben zu zwingen. Ist p53 funktionstüchtig, reguliert es schadhafte Prozesse in der Zelle. Ist p53 aber blockiert oder mutiert, können sich Schäden anhäufen und damit eine Tumorentstehung begünstigen. Eine Mutation des p53-Gens ist die häufigste tumorbegünstigende Veränderung - beim Neuroblastom ist p53 aber nicht mutiert, sondern lediglich abgeschaltet. Unser Ziel ist es, das Kontrollprotein p53 in den Krebszellen wieder anzuschalten und damit das Wuchern der Zellen zu stoppen.

Das heißt, Sie wollen den Krebs nicht aggressiv angreifen, sondern einen wirkungsvollen, körpereigenen Regulationsmechanismus reaktivieren?

Ganz genau. Verantwortlich für die Blockade des p53 ist in vielen Fällen ein anderes Protein innerhalb einer Zelle, das wir MDM2 nennen. Das Protein steht mit dem Protein p53 in einer negativen Feedback-Beziehung und ist in der Lage es zu hemmen.

Wie wollen Sie der blockierenden Wirkung von MDM2 begegnen?

Durch den Einsatz einer neuen Substanzklasse, die bei der akuten Leukämie gezeigt hat, dass sie das Potential hat, MDM2 zu hemmen. Zu dieser Gruppe gehört die Substanz DS-3032b, die bisher nicht zugelassen ist.

Sie haben die Wirkung von DS-3032b getestet. Was haben Sie beobachtet?

Ziel war es, die Effekte von DS-3032b auf Neuroblastomzellen in der Zellkultur und am Mausmodell zu untersuchen. Hierfür haben wir aggressiv und weniger aggressiv wachsende Neuroblastom-Zelllinien mit der Substanz behandelt und in kurzer Zeit das Absterben der Zellen in beiden Gruppen beobachtet. Das zeigte uns, dass zytotoxische Effekte eingeleitet werden konnten, die wir wiederum auf das erfolgreiche Blockieren von MDM2 durch DS-3032b zurückführen konnten. Einen ähnlichen Effekt konnten wir auch am Mausmodell nachvollziehen. Das Tumorwachstum verlangsamte sich schon nach kürzester Zeit. In immunhistologischen Untersuchungen konnten wir sehen, dass der natürliche Mechanismus des programmierten Zelltodes wieder aktiviert worden war.

Wie soll es weitergehen?

Im nächsten Schritt werden wir DS-3032b in Kombination mit konventionellen Zytostatika testen, um mögliche synergistische Effekte zu entdecken.

Mit Dr. med. Viktor Arnhold sprach Maren Müller

Dr. med. Viktor Arnhold ist Assistenzarzt an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt für Onkologie und Hämatologie der Charité 

Dr. Matthias Leisegang

Krebsmutationen als Angriffsziel für T-Zellen

Für seine Forschungsarbeiten zur Analyse von Krebsmutationen als Ziel der adoptiven T-Zelltherapie hat der Charitéforscher Dr. Matthias Leisegang am 14. November den Curt Meyer-Gedächtnispreis erhalten.

Seit über zehn Jahren forschen Sie zur adoptiven T-Zelltherapie und sind dafür von der Berliner Krebsgesellschaft ausgezeichnet worden – dazu meine Gratulation. Warum interessieren Sie sich für T-Zellen?

Weil T-Zellen, man nennt sie auch Abwehrzellen, sehr interessante Eigenschaften besitzen. Sie sind ein Teil der körpereigenen Polizei, deren Aufgabe es ist, fremde oder krank machende Zellen zu erkennen und unschädlich zu machen.

Auch Krebszellen?

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Leider nein, bei Krebszellen greift die natürlich Abwehr nicht so wie wir es uns wünschen würden. Weil Krebszellen aus normalen Körperzellen hervorgehen, ähneln sie ihnen so sehr, dass T-Zellen sie entweder nicht erkennen oder nicht angemessen angreifen können. Wenn sie in Kontakt mit dem Tumor standen, sind sie oft kraftlos und können nicht mehr wirkungsvoll angreifen. Deshalb helfen wir Tumorimmunologen nach. Wir rüsten frische T-Zellen des Patienten mit Werkzeugen aus, die sie in die Lage versetzen, Krebszellen als fremd und schädlich zu identifizieren.

Wie funktioniert diese Methode?

Wir nennen sie adoptive T-Zelltherapie. Dafür entnehmen wir T-Zellen aus dem Blut des Patienten und verändern sie genetisch so, dass sie Krebszellen aufgrund bestimmter Merkmale ausmachen und angreifen können. Anschließend vermehren wir diese T-Zellen und führen sie in einer hohen Anzahl wieder in den Körper ein. Im besten Fall steuern die armierten T-Zellen nun geradewegs auf die Krebszellen zu und starten ihr Killerprogramm.

à Welche Erfolge wurden mit diesem Therapieansatz bisher erzielt?

Erste klinische Versuche mit genveränderten T-Zellen lieferten herausragende Ergebnisse – einschließlich Fälle kompletter Remission zum Beispiel von Blutkrebs im Endstadium. Der Eingriff in das Immunsystem des Patienten kann allerdings auch mit großen Risiken verbunden sein: Die Immunzellen können sich gegen gesunde Körperzellen richten.

—> Was kann man dagegen tun?

Noch gezielter angreifen. Wir müssen Zielstrukturen (Antigene) ausfindig machen, die ausschließlich – oder zumindest fast ausschließlich – auf bösartigen Krebszellen auftauchen. Ich habe mehrere Jahre damit verbracht, passende Antigene zu finden und bin heute der Auffassung, dass Krebsmutationen die besten Angriffsziele darstellen.

Für ihre Annahme liegen mittlerweile auch Belege vor: Im vergangenen Jahr haben Sie und Ihre Kollegen zum ersten Mal den Versuch unternommen, menschliche Mutationen in einem Tiermodell als Angriffsziel anzusteuern. Was haben Sie herausbekommen?

Wir haben dafür ein besonderes Mausmodell gezüchtet, das an entscheidenden Stellen menschliche Moleküle für die Antigenerkennung trägt. Wir wollten herausfinden, ob auf Mutationen ausgerichtete T-Zellen etwas gegen einen etablierten Tumor ausrichten können. Dafür haben wir zwei Mutationen aus menschlichem Hautkrebs in Maustumorzellen eingebracht. Eine der beiden Mutation erwies sich als gutes Angriffsziel: Tumoren, die das entsprechende Antigen auf der Oberfläche präsentierten, wurden zerstört. Die andere Mutation blieb aber unerkannt und die Tumoren wuchsen weiter. Das Resultat zeigt uns, dass Mutationen also tatsächlich ausgezeichnete Angriffsziele sein können – offenbar aber nicht jede. Wir müssen die geeigneten Mutationen im Tumor eines Patienten deshalb ausfindig machen.

Was wünschen Sie sich für die Zukunft?

Ich möchte daran mitwirken, dass den Patienten mit dem adoptiven T-Zelltransfer bald eine hochpersonalisierte Therapie zur Verfügung steht, die eine effiziente und nebenwirkungsarme Behandlung von Krebs erlaubt.

Interview Maren Müller

Dr. Ergin Kilic

„Wir setzen die Fahndung nach einem Biomarker fort“

Der Uropathologe Dr. Ergin Kilic über aggressive Harnblasenkarzinome, limitierte Behandlungsmöglichkeiten und die aufwändige Suche nach einem Biomarker.

Sie haben gut drei Jahre lang nach einem Biomarker für das Harnblasenkarzinom gesucht, letztendlich aber keinen gefunden. Enttäuscht Sie das?

Nicht wirklich, denn die Suche geht weiter. Außerdem haben wir eine Menge über microRNAs gelernt. Dieses Feld ist ja noch ganz neu und jede Erkenntnis ein wichtiges Puzzleteil.

Warum ausgerechnet microRNAs?

Wir hatten Hinweise, dass bei Harnblasenkarzinomen bestimmte microRNAs erhöht sind und einige auf einen aggressiven Verlauf hindeuten. Das hat uns zuversichtlich gestimmt, endlich einen Prognosemarker zur Früherkennung und Verlaufsvorhersage zu finden. Außer der TNM-Klassifikation haben wir momentan nämlich nichts in der Hand. Der große Vorteil von microRNAs ist, dass man sie auch im Blut und Urin bestimmen kann.

Wie zuversichtlich sind Sie, den Prognosemarker doch noch zu finden?

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Wir haben drei Therapiesäulen zur Verfügung, wozu neben körperlichem Training die sogenannte Mind-Body-Medizin und Medikamente gehören. In der Sprechstunde werden wir die Symptome der Patienten genau erfassen, zum einen, um auch andere Ursachen der Erschöpfung auszuschließen. Zum anderen gehen wir davon aus, dass es unterschiedlichen Formen von Tumorfatigue gibt, die möglicherweise auch unterschiedlich behandelt werden müssten. Um das besser zu verstehen, werden wir auch begleitende Untersuchungen bestimmter Entzündungs- und Stressparameter anbieten. In jedem Fall bekommen die Patienten eine individuelle Therapieempfehlung. Zum Konzept gehören außerdem ein Gruppenseminar, bei dem die Patienten weitere Informationen erhalten, sowie ein zweites Gespräch sechs Monate später.

Es gibt also doch also körperliche Ursachen, die man messen kann?

Neueste Untersuchungen zeigen, dass das Immunsystem bei Tumorfatigue oft aktiver ist. Auch der Tag-Nacht-Rhythmus sowie die Funktion des Cortisols können gestört sein. Diese Parameter werden wir auch untersuchen.

Was ist an einem aktivierten Immunsystem verkehrt?

Wenn Sie eine Erkältung haben, fühlen Sie sich schlapp, weil ihr Immunsystem mit der Abwehr der Krankheitserreger beschäftigt ist. Andere Körperfunktionen werden runtergefahren. Zur akuten Krankheitsabwehr ist das durchaus sinnvoll. Sinnlos wird es, wenn die Aktivierung zum Dauerzustand wird. Wohl gemerkt, wir reden hier über das angeborene, nicht über das erworbene Immunsystem, das auch zur Bekämpfung von Tumorzellen dient.

Liegt der Schlüssel zur Heilung im angeborenen Immunsystem?

Das wäre zu kurz gegriffen, denn Tumorfatigue ist wahrscheinlich ein heterogenes Krankheitsbild. Wir gehen auch von einem multifaktoriellen Geschehen aus, bei dem neben immunologischen auch genetische, neuroregulative und Verhaltens-assoziierte Faktoren eine Rolle spielen.

Somit dürften die Therapieempfehlungen von Patient zu Patient recht unterschiedlich sein?

Momentan wissen wir darüber noch zu wenig, so dass man oft ausprobieren muss, was jemandem hilft. Nicht jeder Patient profitiert zum Beispiel von Sport, genau wie Medikamente wie Ginseng oder Guarana nicht jedem helfen. Bei manchen Patienten können selbst neuromodulierende Medikamente, etwa das bekannte Ritalin, zu Besserungen führen.

In Ihrer Sprechstunde bekommen die Patienten jedenfalls individuelle Hilfe.

Hilfreich ist, dass wir ja bereits seit Jahren am Virchow-Klinikum eine Sprechstunde für das Chronische Fatigue Syndrom anbieten und sich dort auch schon Tumorpatienten vorstellen. Am Klinikum Benjamin Franklin leitet Frau PD Dr. Letsch den palliativmedizinischen Bereich und kennt sich dadurch auch gut mit Fatigue aus. Diese Erfahrungen können wir jetzt in die neue Tumorfatigue-Sprechstunde einbringen.

Nutzen Sie Ihre Erkenntnisse aus der Sprechstunde eigentlich auch für Forschungszwecke?

Wir möchten natürlich evaluieren, wie hilfreich unsere Sprechstunde für die Patienten ist. Und zweitens wollen wir wissen, ob die untersuchten Marker diagnostisch einsetzbar sind und vorhersagen können, welche Therapiemaßnahmen am besten greifen oder vielleicht Hinweise auf neue Behandlungsmöglichkeiten geben können. Auf Grundlage der Untersuchungen hoffen wir, die Deutsche Krebshilfe von der Wichtigkeit unserer Arbeit zu überzeugen. Die Berliner Krebsgesellschaft hat uns die entscheidende Starthilfe gegeben. Jetzt geht es darum, die langfristige Finanzierung der Tumorfatigue-Sprechstunde zu sichern.

Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen leitet die neue Tumorfatigue-Sprechstunde am CVK. Außerdem ist sie Leiterin der Immundefekt-Ambulanz für Erwachsene und stellv. Leiterin des Instituts für medizinische Immunologie


 

Tumorfatigue-Sprechstunde

Standort Charité Campus Virchow Klinikum (CVK)
Leitung: Prof. Dr. Carmen Scheibenbogen

Ambulanz Immunologie/Hämatologie
Mittelallee 11, 13353 Berlin?
jeden zweiten Montag

Standort Charité Campus Benjamin Franklin (CBF)
Leitung: PD. Dr. Anne Letsch

Hochschulambulanz Hämatologie / Onkologie
Erdgeschoss Eingang West, Hindenburgdamm 30, 12203 Berlin
jeden zweiten Montag

Zentrale Terminvergabe und weitere Informationen

Tel: (030) 450624103

http://immunologie.charite.de/patientenversorgung/immundefekt-ambulanz