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Krebsforschung als Impulsgeber für neue Behandlungswege

Gemeinsames Merkmal aller Krebserkrankungen ist das zerstörerische Wachstum von Zellen. Wer weiß, wie und weshalb es in Gang gesetzt wird, kann auch effektiver dagegen vorgehen. Die Berliner Krebsgesellschaft unterstützt deshalb „Impulsgeber für neue Behandlungswege.“ Damit sind Forscherinnen und Forscher gemeint, die auf der Suche nach einem besseren Verständnis der Krebsentstehung sind und ihre gewonnenen Erkenntnisse für die Entwicklung neuer Therapiemodelle nutzen.

Beispiele für innovative Forschung

Wie entsteht das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom?

Herr Dr. Damm Sie wollen eines Tages erklären können, wie das diffuse großzellige B-Zell-Lymphom (DLBCL) entsteht. Was sollte man über diese Erkrankung zunächst einmal wissen?

Das DLBCL ist die häufigste Form der Non-Hodgkin-Lymphome. Das Lymphom tritt überwiegend zwischen dem 60. und 70 Lebensjahr auf. Unbehandelt führt es rasch zum Tode. Diese Erkrankung geht von entarteten weißen Blutkörperchen aus.

Welche Therapien kommen infrage?

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Die häufigste Therapie bei der Behandlung des DLBCL ist die Antikörpertherapie kombiniert mit einer Chemotherapie. Der Antikörpertherapie ist es zu verdanken, dass mittlerweile mehr als 60Prozent der Betroffenen dauerhaft geheilt werden können. Dagegensprechen ca. ein Drittel der Patienten entweder überhaupt nicht auf diese Therapie an oder entwickeln einen Rückfall.

Können Sie erklären, warum ein Drittel der Patienten nicht auf die Therapie ansprechen?

Wir denken, dass unter anderem die individuelle klonale Architektur des Tumors dafür mitverantwortlich ist. Durch Techniken wie dem Whole Exome Sequencing konnten bei einer DLBCL bis zu 200 Mutationen im Tumor-Genom gefunden werden. Mein Ziel und das meiner Arbeitsgruppe ist es, diese Mutationen einzuteilen in früh erworbene Mutationen, die vermutlich bei der Krankheitsentstehung wichtig sind, und in anschließend erworbene Mutationen, die eher für den klinischen Verlauf der Krankheit verantwortlich sind. Sollte es uns gelingen, die auslösenden Mutationen zu identifizieren, werden wir in der Zukunft früher und auch präziser eingreifen können.

Wie lassen sich früh erworbene Mutationen von den anderen unterscheiden?

Einige der häufigsten DLBCL-typischen Genmutation wurde vor Kurzem auch bei Menschen nachgewiesen, die weder an Krebs noch einer Bluterkrankung litten. Dieses Phänomen nennen wir klonale Hämatopoese. Es tritt, wie das Lymphom auch, am häufigsten zwischen dem 60. und 70. Lebensjahr auf. Das brachte uns zum Nachdenken. Etwa ein Prozent dieser Menschen entwickeln auch Tumore. Wir vermuten, dass es einen Zusammenhang zwischen dem Vorliegen einer klonalen Hämatopoese und der Tumorentstehung gibt, an dessen Anfang unserer Meinung nach mutierte hämatopoetische Stammzellen stehen könnten.

Haben Ihre Forschungsarbeiten diese Vermutung bestätigt?

Daran arbeiten wir gerade. In unserem von der Berliner Krebsgesellschaft geförderten Forschungsprojekt haben wir zwölf Patienten mit einem DLBCL molekulargenetisch detailliert untersucht. Zunächst haben wir durch Sequenzierung aller proteinkodierenden Gene, durchschnittlich 150 erworbene Mutationen detektiert. Danach haben wir diese im Tumor gefundenen Mutationen versucht, auch in nicht-betroffenen also gesunden Zellen nachzuweisen. Hierbei haben wir uns auf die Blutstammzellen und Vorläuferzellen konzentriert.

Haben Sie welche gefunden?

Bei drei Patienten haben wir wie vermutet eine kleine Anzahl der 150 Mutationen auch in den Stammzellen gefunden. Es waren unterschiedliche Gene betroffen, weshalb wir bisher keine Gruppe der häufig vorkommenden krebsinitiierenden Gene ableiten konnten. Daran arbeiten wir gegenwärtig in Folgeprojekten mit größeren Patientenkollektiven. Dessen ungeachtet hat die Untersuchung uns grundlegend gezeigt, dass bestimmte Mutationen immer wieder in verschiedenen Lymphom-Entitäten auftreten und bei Weitem noch nicht das gesamte Spektrum erforscht worden ist. Beispielhaft ist das Gen NFKBIE zu nennen, über das ich mittlerweile im Journal "Blood" berichten konnte.

PD Dr. Frederik Damm ist Facharzt und Arbeitsgruppenleiter der medizinischen Klinik mit Schwerpunkt Hämatologie, Onkologie und Tumorimmunologie der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Angriff oder Abwehr?

Die Graft-versus-Host Disease ist eine ernste Komplikation nach einer Stammzelltransplantation. Privatdozentin Anja Kühl forscht nach besseren Diagnosekriterien - und wird dabei von der Berliner Krebsgesellschaft unterstützt.

Eine allogene Stammzelltransplantation ist für Patienten mit Leukämie oft die einzige Chance, geheilt zu werden. Doch die Transplantation birgt auch Risiken. Welche sind das?

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Es gibt viele, aber die Graft-versus-Host Disease (Transplantat-gegen-Wirt Reaktion) ist die gravierendste Komplikation. Hier greifen die transplantierten Zellen des Spenders Organe des Empfängers an. Häufig und früh betroffen sind der Darm, die Haut und die Leber. Sie tritt bei etwa 30 bis 60% der Transplantierten auf, die sehr unter den Symptomen der Erkrankung zu leiden haben.

Von welchen Symptomen sprechen wir und wie wird die GvHD im Allgemeinen therapiert?

Bei der akuten GvHD tritt oft ein schmerzhafter Hautausschlag auf; werden auch der Darm oder die Leber angegriffen, kommt es zu Übelkeit, Erbrechen und krampfartigen Schmerzen. In der Regel werden zur Behandlung Immunsuppressiva eingesetzt. Sie werden aber erst verordnet, wenn ein begründeter Verdacht auf GvHD vorliegt.

Liegt darin ein Problem?

Ja, eine differenzialdiagnostische Klärung der Symptome ist schwierig, denn eine GvHD ähnelt den Verläufen anderer infektiöser Darmerkrankungen sehr. Wir Pathologen könnten schneller helfen, wenn uns Marker zur Verfügung stünden, an denen wir sicher eine GvHD ablesen könnten. Denn wird eine falsche Diagnose gestellt, werden die Patienten entweder mit unwirksamen Medikamenten behandelt oder mit Medikamenten, die die Erkrankung noch verschlimmern. Unser Ziel ist es deshalb, valide Diagnosekriterienfür die GvHD auf zustellen. Darüber hinaus wollen wir auch die Frage beantworten können, warum der eine Patient erkrankt und der andere nicht.

Wie sind Sie vorgegangen?

Wir haben Darmgewebe von 20 Patienten untersucht, die an einer Entzündung des Darms litten und dort Granulome, das sind knotenartige Gewebeneubildungen, entwickelt hatten. Diese Granulome sind typisch für die Darmerkrankung Morbus Crohn, sind aber auch ein Symptom der granulomatösen GvHD. Diese tritt z. B. nach Transplantation von Nabelschnurstammzellen auf. Wir haben diese Granulome unter dem Mikroskop auf Unterschiede in ihrer zellulären Zusammensetzung hin untersucht.

Haben Sie Unterschiede gefunden?

Wir haben einige Anzeichen für Unterschiede gefunden. Die untersuchten Granulomeder GvHD-Patienten waren zum Beispiel wesentlich kleiner als die der Morbus Crohn-Patienten. Auch waren die Granulomeder GvHD-Patienten nur in der Darmschleimhaut anzutreffen, und nicht wie beim Morbus Crohn in tieferen Muskelschichten. Weiterhin zeigten sich Unterschiede in der Expression des Rezeptors CD206 und des entzündungsfördernden Enzyms INOs. Obwohl wir gute Anhaltspunkte für die Charakterisierung der beiden Granulomtypen zusammentragen konnten, müssen wir einschränkend sagen, dass die untersuchte Patientenkohorte zu klein ist, um unsere Ergebnisse statistisch abzusichern. Wir werden deshalb einen andern Weg einschlagen.

Können Sie uns schon mehr verraten?

Wir werden weiter im Gewebe nach Zellmustern suchen, die die Diagnose erleichtern. In dem wir unterschiedliche Zellmuster finden, lernen wir auch etwas über die Entstehung der GvHD, und dieses Wissen kann helfen, die Transplantation für den Patienten sicherer zu machen. Die Anschubfinanzierung der Berliner Krebsgesellschaft hat uns darin bestärkt, diesen Forschungsansatz weiterzuverfolgen.

PD Dr. Anja A. Kühl leitet das iPATH.Berlin, eine zentrale Forschungseinrichtung der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Dr. med. Viktor Arnhold

Konzept zur Tumorcharakterisierung soll neue Therapie beim Neuroblastom ermöglichen

Dr. Viktor Arnholds Ergebnisse zeigen, dass der MDM2-Inhibitor DS-3032b im Reagenzglas und am lebenden Objekt eine antitumorale Wirkung bei Neuroblastomzellen entfaltet.

Sie sind Kinderonkologe und forschen an einer neuen Behandlungsmethode für das Neuroblastom. Warum?

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Das Neuroblastom ist eine Erkrankung des Nervensystems, die vor allem bei Kindern unter sechs Jahren auftritt. Etwa 150 Kinder erkranken im Jahr in Deutschland daran. Während einige Formen auch ohne Therapie spontan ausheilen können, verläuft die Krankheit in der schweren Form oft tödlich.

Wie wird das Neuroblastom heute behandelt?

Je nach Form der Erkrankung besteht die Therapie aus einer Kombination von Chemotherapie, Operation, Radiotherapie und autologer Stammzelltherapie nach Hochdosis-Chemotherapie. Wenn die Erkrankung aber schon weit fortgeschritten oder ein Rezidiv eingetreten ist, können die herkömmlichen Methoden nur noch wenig ausrichten.

Sie wollen deshalb einen anderen Behandlungsweg etablieren. Wie sieht ihr Konzept aus?

Wir richten unseren Blick auf die körpereigene Abwehr gegen den Krebs. Uns interessiert, warum sich Abwehrmechanismen abschalten und wir suchen nach Möglichkeiten, ein abgeschaltetes Protein wieder anzuschalten. In unserem Fall haben wir uns das Kontrollprotein p53 angesehen, das in vielfältiger Weise regulatorisch in den Zellzyklus eingreift. Es ist im Stande defekte DNA zu reparieren oder Zellen, die irreparabel geschädigt sind, zum Absterben zu zwingen. Ist p53 funktionstüchtig, reguliert es schadhafte Prozesse in der Zelle. Ist p53 aber blockiert oder mutiert, können sich Schäden anhäufen und damit eine Tumorentstehung begünstigen. Eine Mutation des p53-Gens ist die häufigste tumorbegünstigende Veränderung - beim Neuroblastom ist p53 aber nicht mutiert, sondern lediglich abgeschaltet. Unser Ziel ist es, das Kontrollprotein p53 in den Krebszellen wieder anzuschalten und damit das Wuchern der Zellen zu stoppen.

Das heißt, Sie wollen den Krebs nicht aggressiv angreifen, sondern einen wirkungsvollen, körpereigenen Regulationsmechanismus reaktivieren?

Ganz genau. Verantwortlich für die Blockade des p53 ist in vielen Fällen ein anderes Protein innerhalb einer Zelle, das wir MDM2 nennen. Das Protein steht mit dem Protein p53 in einer negativen Feedback-Beziehung und ist in der Lage es zu hemmen.

Wie wollen Sie der blockierenden Wirkung von MDM2 begegnen?

Durch den Einsatz einer neuen Substanzklasse, die bei der akuten Leukämie gezeigt hat, dass sie das Potential hat, MDM2 zu hemmen. Zu dieser Gruppe gehört die Substanz DS-3032b, die bisher nicht zugelassen ist.

Sie haben die Wirkung von DS-3032b getestet. Was haben Sie beobachtet?

Ziel war es, die Effekte von DS-3032b auf Neuroblastomzellen in der Zellkultur und am Mausmodell zu untersuchen. Hierfür haben wir aggressiv und weniger aggressiv wachsende Neuroblastom-Zelllinien mit der Substanz behandelt und in kurzer Zeit das Absterben der Zellen in beiden Gruppen beobachtet. Das zeigte uns, dass zytotoxische Effekte eingeleitet werden konnten, die wir wiederum auf das erfolgreiche Blockieren von MDM2 durch DS-3032b zurückführen konnten. Einen ähnlichen Effekt konnten wir auch am Mausmodell nachvollziehen. Das Tumorwachstum verlangsamte sich schon nach kürzester Zeit. In immunhistologischen Untersuchungen konnten wir sehen, dass der natürliche Mechanismus des programmierten Zelltodes wieder aktiviert worden war.

Wie soll es weitergehen?

Im nächsten Schritt werden wir DS-3032b in Kombination mit konventionellen Zytostatika testen, um mögliche synergistische Effekte zu entdecken.

Dr. Viktor Arnhold arbeitet an der Klinik für Pädiatrie mit Schwerpunkt Onkologie der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Dr. Matthias Leisegang

Krebsmutationen als Angriffsziel für T-Zellen

Für seine Forschungsarbeiten zur Analyse von Krebsmutationen als Ziel der adoptiven T-Zelltherapie hat der Charitéforscher Dr. Matthias Leisegang am 14. November 2016 den Curt Meyer-Gedächtnispreis 2016 erhalten.

Seit über zehn Jahren forschen Sie zur adoptiven T-Zelltherapie und sind dafür von der Berliner Krebsgesellschaft ausgezeichnet worden – dazu meine Gratulation. Warum interessieren Sie sich für T-Zellen?

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Weil T-Zellen, man nennt sie auch Abwehrzellen, sehr interessante

Eigenschaften besitzen. Sie sind ein Teil der körpereigenen Polizei,

deren Aufgabe es ist, fremde oder krank machende Zellen zu erkennen und

unschädlich zu machen.

Auch Krebszellen?

Leider nein, bei Krebszellen greift die natürlich Abwehr nicht so wie wir es uns wünschen würden. Weil Krebszellen aus normalen Körperzellen hervorgehen, ähneln sie ihnen so sehr, dass T-Zellen sie entweder nicht erkennen oder nicht angemessen angreifen können. Wenn sie in Kontakt mit dem Tumor standen, sind sie oft kraftlos und können nicht mehr wirkungsvoll angreifen. Deshalb helfen wir Tumorimmunologen nach. Wir rüsten frische T-Zellen des Patienten mit Werkzeugen aus, die sie in die Lage versetzen, Krebszellen als fremd und schädlich zu identifizieren.

Wie funktioniert diese Methode?

Wir nennen sie adoptive T-Zelltherapie. Dafür entnehmen wir T-Zellen aus dem Blut des Patienten und verändern sie genetisch so, dass sie Krebszellen aufgrund bestimmter Merkmale ausmachen und angreifen können. Anschließend vermehren wir diese T-Zellen und führen sie in einer hohen Anzahl wieder in den Körper ein. Im besten Fall steuern die armierten T-Zellen nun geradewegs auf die Krebszellen zu und starten ihr Killerprogramm.

Welche Erfolge wurden mit diesem Therapieansatz bisher erzielt?

Erste klinische Versuche mit genveränderten T-Zellen lieferten herausragende Ergebnisse – einschließlich Fälle kompletter Remission zum Beispiel von Blutkrebs im Endstadium. Der Eingriff in das Immunsystem des Patienten kann allerdings auch mit großen Risiken verbunden sein: Die Immunzellen können sich gegen gesunde Körperzellen richten.

Was kann man dagegen tun?

Noch gezielter angreifen. Wir müssen Zielstrukturen (Antigene) ausfindig machen, die ausschließlich – oder zumindest fast ausschließlich – auf bösartigen Krebszellen auftauchen. Ich habe mehrere Jahre damit verbracht, passende Antigene zu finden und bin heute der Auffassung, dass Krebsmutationen die besten Angriffsziele darstellen.

Für ihre Annahme liegen mittlerweile auch Belege vor: Im vergangenen Jahr haben Sie und Ihre Kollegen zum ersten Mal den Versuch unternommen, menschliche Mutationen in einem Tiermodell als Angriffsziel anzusteuern. Was haben Sie herausbekommen?

Wir haben dafür ein besonderes Mausmodell gezüchtet, das an entscheidenden Stellen menschliche Moleküle für die Antigenerkennung trägt. Wir wollten herausfinden, ob auf Mutationen ausgerichtete T-Zellen etwas gegen einen etablierten Tumor ausrichten können. Dafür haben wir zwei Mutationen aus menschlichem Hautkrebs in Maustumorzellen eingebracht. Eine der beiden Mutation erwies sich als gutes Angriffsziel: Tumoren, die das entsprechende Antigen auf der Oberfläche präsentierten, wurden zerstört. Die andere Mutation blieb aber unerkannt und die Tumoren wuchsen weiter. Das Resultat zeigt uns, dass Mutationen also tatsächlich ausgezeichnete Angriffsziele sein können – offenbar aber nicht jede. Wir müssen die geeigneten Mutationen im Tumor eines Patienten deshalb ausfindig machen.

Was wünschen Sie sich für die Zukunft?

Ich möchte daran mitwirken, dass den Patienten mit dem adoptiven T-Zelltransfer bald eine hochpersonalisierte Therapie zur Verfügung steht, die eine effiziente und nebenwirkungsarme Behandlung von Krebs erlaubt.

Dr. Matthias Leisegang arbeitet am Institute of Immunology der Charité. Das Interview führte Maren Müller.

Dr. Ergin Kilic

„Wir setzen die Fahndung nach einem Biomarker fort“

Der Uropathologe Dr. Ergin Kilic über aggressive Harnblasenkarzinome, limitierte Behandlungsmöglichkeiten und die aufwändige Suche nach einem Biomarker.

Sie haben gut drei Jahre lang nach einem Biomarker für das Harnblasenkarzinom gesucht, letztendlich aber keinen gefunden. Enttäuscht Sie das?

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Nicht wirklich, denn die Suche geht weiter. Außerdem haben wir eine

Menge über microRNAs gelernt. Dieses Feld ist ja noch ganz neu und jede

Erkenntnis ein wichtiges Puzzleteil. Warum ausgerechnet microRNAs?

Wir hatten Hinweise, dass bei Harnblasenkarzinomen bestimmte microRNAs erhöht sind und einige auf einen aggressiven Verlauf hindeuten. Das hat uns zuversichtlich gestimmt, endlich einen Prognosemarker zur Früherkennung und Verlaufsvorhersage zu finden. Außer der TNM-Klassifikation haben wir momentan nämlich nichts in der Hand. Der große Vorteil von microRNAs ist, dass man sie auch im Blut und Urin bestimmen kann.

Wie zuversichtlich sind Sie, den Prognosemarker doch noch zu finden?

Wir weiten unsere Untersuchungen jetzt aus, indem wir noch mehr Tumormaterial analysieren. Unsere Studie, die dankenswerterweise von der Berliner Krebsgesellschaft gefördert wurde, war mit knapp 350 Geweberoben zwar schon sehr groß, aber vielleicht nicht groß genug. Wir werden nach weiteren microRNAs schauen, die wir bisher nicht als Biomarker-Kandidaten betrachtet haben. Ich bin sicher, wir werden etwas finden.

Weil microRNAs ein komplexes Thema sind?

Es gibt sehr viele microRNAs, die unsere Genaktivität steuern, indem sie die mRNA (messenger RNA) als Baustein für die Proteinsynthese kontrollieren. Eine microRNA kann viele mRNAs kontrollieren und eine mRNA kann von vielen microRNAs kontrolliert werden. Deshalb ist das ein großes Netzwerk, was die Sache nicht gerade einfach macht. Zielführend wird es daher sein, auf die Netzwerke zu schauen.

Welche Funktionen haben eigentlich microRNAs im Körper?

Sie müssen wissen: Genetische Information der DNA werden zuerst in mRNA überführt und anschließend in Proteine umgelesen. Bei microRNAs handelt es sich um ganz kleine RNAs, die wahrscheinlich 20 bis 30 Prozent der gesamten Genaktivitäten regulieren. Sie können Gene stilllegen und damit die Bildung eines Proteins verhindern. Bis vor wenigen Jahren hat man den microRNAs keine Beachtung geschenkt, weil sie schlichtweg als "Zellmüll" betrachtet wurden. Die microRNAs haben eine wichtige Bedeutung sowohl physiologisch in gesunden als auch in bösartigen Zellen. Wir sind aber erst dabei, das alles zu verstehen.

Angenommen Sie finden den lang gesuchten Biomarker. Was fangen die Ärzte damit an?

Das ist vielleicht die schwierigste Frage. Wir haben ja noch keine Daten. Ganz sicher würde ein Biomarker dem Arzt helfen, bessere und vor allem objektivierbare Therapiekontrollen durchzuführen und eventuell alternative Therapieentscheidungen zu treffen. Die Crux ist, dass wir bei Blasenkrebs nur wenige therapeutische Optionen haben und Chemotherapien in der Regel wenig erfolgsversprechend sind.

Was könnte denn so eine alternative Therapieentscheidung sein?

Von anderen Krebserkrankungen wissen wir, dass hochregulierte microRNAs die Zellen resistent gegen die Chemotherapie machen können. Für das Blasenkarzinom könnte das bedeuten, dass man jene Patienten identifiziert, die am besten auf eine Chemotherapie ansprechen. Das Ziel der Zukunft ist natürlich, selber in das Netzwerk einzugreifen, z.B. durch synthetische microRNAs als Therapeutikum.

Dr. Ergin Kilic arbeitet am Institut für Pathologie der Charité. Das Interview führte Beatrice Hamberger